Great Smoky Mountains to ojczyzna Indian Czirokezów (Cherokee). Na długo przed odkryciem przez Kolumba „Nowego Świata” rządzili oni ogromnym krajem, który obecnie jest częścią ośmiu stanów USA. Po kontakcie z Europejczykami populacja Cherokee spadła o połowę, ale zaczęła się odradzać na początku XIX wieku. Czirokezi przejmowali elementy kultury europejskiej. Prowadzili plantacje i posiadali niewolników. Wyjątkowi wśród wielu plemion zamieszkujących Amerykę Północną, Czirokezi mają swój język pisany stworzony w latach dwudziestych XIX wieku. Wydawali oni gazetę plemieną Cherokee Phoenix. W 1827 roku naród Cherokee przyjął konstytucję wzorowaną na konstytucji Stanów Zjednoczonych, a wyborcy wybrali prezydenta. Czirokezi współistnieli pokojowo z pierwszymi osadnikami, ale żądza złota i ziemi białego człowieka nadwątliła terytorium Cherokee. W końcu zostali zmuszeni przez rząd USA do przeprowadzki do Oklahomy. Ich pieszy przemarsz dzisiaj określa się jako Szlak Łez. Tylko nieliczni uniknęli wysiedlenia, ukrywając się w lesie. Dzisiaj ich potomkowie nazywają siebie wschodnim odłamem Indian Czirokezów.
Społeczność Indian Czirokezów podzielona była na siedem równych sobie klanów. Każdy z nich identyfikowany był poprzez inny kolor. W wiosce rządziła rada składająca się z reprezentantów wszystkich klanów. Rada nadrzędna podzielona była na dwie osobne organizacje: wojny i pokoju. Taki podział wynikał z faktu, że wojownicy uczestniczący w walce stawali się nieczyści z chwilą zabicia wroga, bądź nawet dotknięcia martwego ciała. Nie mogli oni stykać się z innymi. Po walce, wojownik musiał obmywać się siedmiokrotnie każdego ranka i wieczoru przez okres czterech dni. Był to rytuał zmywania śmierci.
Wioski Czirokezów usytuowane były zwykle w pobliżu małego strumienia. Indianie mieszkali przeważnie w glinianych chatach z paleniskiem w centrum izby, z upływem czasu przyswoili sobie oni architekturę drewnianych domów z kominkiem. Kobiety naciągały koraliki i plotły koszyki. Mężczyźni używali dmuchawek do polowania na małe zwierzęta. Czirokezi początkowo nie znali metalu. Wydrążenie jednego canoe trwało wówczas aż pół roku i wykonywane było poprzez wypalanie wnętrza pnia. Później, gdy zaczęto używać narzędzi z metalu, praca stała się znacznie prostsza.
